Rôle du récepteur CD27 dans la régulation de la réponse inflammatoire associée à l’obésité / Marie Vanhollebeke

Public ISBD Titre : Rôle du récepteur CD27 dans la régulation de la réponse inflammatoire associée à l’obésité Type de document : TFE / Mémoire Auteurs : Marie Vanhollebeke, Auteur ; Françoise Motte, Directeur de la recherche Editeur : Montignies-sur-Sambre : Helha. Paramédical - Biologie médicale Année de publication : 2019 Note générale : Le fichier numérique de ce document est disponible uniquement pour les membres de la Haute Ecole Louvain-en-Hainaut ainsi que ses étudiants. Veuillez vous connecter pour accéder à votre compte lecteur. Langues : Français (fre) Mots-clés : biologie médicale  IBMM Gosselies Index. décimale : TFE Bio Med TFE Biologie médicale Résumé : L’obésité touche à ce jour une grande partie de la population mondiale. Cet excès pondéral conduit au développement d’un phénomène dénommé « syndrome métabolique » augmentant les risques d’apparition du phénomène d’insulino-résistance (diabète de type 2), de maladies cardiovasculaires, de troubles hépatiques ou encore de cancers. En conditions homéostasiques, la masse graisseuse renferme une multitude de cellules de la réponse immunitaire dite de type 2. Les fonctions effectrices de celles-ci permettent de maintenir un environnement anti-inflammatoire propice à l’homéostasie du tissu adipeux. La prise de poids engendre petit à petit des modifications quantitatives et qualitatives de ces cellules immunes ; leur nombre et la qualité de leurs fonctions diminuent au profit de l’accumulation des acteurs de la réponse immunitaire de type 1. Ces derniers instaurent un environnement inflammatoire lui-même à l’origine des pathologies sous-jacentes à l’état d’obésité. Ce TFE traite d’une étude réalisée durant mon stage de dernière année de bachelier, menée aux côtés de Guillaume Oldenhove, d’Anaëlle Taquin et de Kevin Englebert du laboratoire d’immunobiologie de l’IBMM. Celle-ci démontre que des souris génétiquement invalidées dans l’expression du récepteur CD27 soumises à un régime hyperlipidique grossissent de manière plus modérée, présentent une plus grande sensibilité à l’insuline et de meilleures fonctions métaboliques que des rongeurs exprimant le récepteur CD27 soumis à la même alimentation. Des différences majeures dans la régulation immunitaire du tissu adipeux de ces animaux ont également été mises en évidence : malgré l’administration d’un régime riche en lipides la réponse anti-inflammatoire est maintenue chez les souris déficientes pour le récepteur CD27 a contrario des animaux qui expriment ce dernier. L’ensemble des résultats obtenus jusqu’à présent dans le cadre de ce projet sont clairs : le récepteur CD27 joue un rôle primordial dans l’apparition de l’obésité, de l’état d’inflammation et des pathologies métaboliques qui en découlent. Note de contenu : Table des matières Présentation du lieu de stage ......................................................................................................................................... 9 Introduction ................................................................................................................................................................... 11 1. Partie théorique .................................................................................................................................................... 12 1.1. Tissu adipeux ............................................................................................................................................... 12 1.1.1. Définition générale............................................................................................................................. 12 1.1.2. Tissu adipeux blanc ............................................................................................................................ 13 1.2. Immunité ..................................................................................................................................................... 14 1.2.1. Définitions générales ......................................................................................................................... 14 1.2.2. Immunité innée .................................................................................................................................. 14 1.2.2.1. Eosinophiles .............................................................................................................................. 15 1.2.2.2. Macrophages ............................................................................................................................. 16 1.2.2.3. Cellules innées lymphoïdes (ILCs) ............................................................................................ 17 a) ILC-1 .................................................................................................................................................... 18 b) ILC-2 .................................................................................................................................................... 18 1.2.2.4. Cellules dendritiques ................................................................................................................ 18 1.2.3. Immunité adaptative.......................................................................................................................... 19 1.2.3.1. Les lymphocytes T (Ly T) ........................................................................................................... 19 a) Lymphocytes T helper de type 1 (Th1) ............................................................................................... 20 b) Lymphocytes T helper de type 2 (Th2) ............................................................................................... 20 c) Lymphocytes T helper de type 17 (Th17) .......................................................................................... 21 d) Lymphocytes T régulateurs (Treg) ..................................................................................................... 21 e) Lymphocytes T mémoires .................................................................................................................. 22 1.2.4. Immunité constitutive du tissu adipeux sain .................................................................................... 23 a) Eosinophiles ........................................................................................................................................ 24 b) Macrophages M2 ............................................................................................................................... 24 c) Cellules dendritiques .......................................................................................................................... 24 d) Lymphocytes Treg .............................................................................................................................. 25 e) Lymphocytes Th2 ................................................................................................................................ 25 f) Lymphocytes T de mémoire ............................................................................................................... 25 g) ILC-2 .................................................................................................................................................... 26 1.3. Obésité ......................................................................................................................................................... 28 1.3.1. Définition ............................................................................................................................................ 28 1.3.2. Modification de la réponse immunitaire constitutive suite au phénomène d’obésité .................. 28 1.4. CD27/CD70 .................................................................................................................................................. 30 1.4.1. Récepteur CD27 ................................................................................................................................. 30 1.4.2. CD70.................................................................................................................................................... 30 8 1.4.3. Rôles de l’interaction CD27/ CD70 .................................................................................................... 31 2. Partie pratique ...................................................................................................................................................... 32 2.1. Résultats antécédents ................................................................................................................................. 32 2.2. Objectifs et stratégie ................................................................................................................................... 33 2.3. Matériel et méthodes ................................................................................................................................. 33 2.3.1. Souris : génotype et caractéristiques phénotypiques XXIII ................................................................ 33 2.3.2. Elevage des souris .............................................................................................................................. 34 2.3.2.1. Conditions SPF ........................................................................................................................... 34 2.3.2.2. Régimes alimentaires et pesées ............................................................................................... 34 2.3.3. Expérimentations réalisées ............................................................................................................... 35 2.3.3.1. Epreuve d’hyperglycémie provoquée ...................................................................................... 35 2.3.3.2. Injection de la toxine diphtérique (TD) .................................................................................... 35 2.3.3.3. Prélèvement et analyses sériques ............................................................................................ 36 2.3.3.4. Analyse cytométrique (FACS) ................................................................................................... 36 2.4. Résultats et discussion ................................................................................................................................ 39 2.4.1. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur la prise de poids et l’apparition de l’état d’obésité chez des souris alimentées par un régime hyperlipidique ................................................................................. 39 2.4.2. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur l’apparition du phénomène d’insulino-résistance occasionnée par l’état d’obésité ......................................................................................................................... 40 2.4.3. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur le risque d’apparition de maladies cardio-vasculaires 42 2.4.4. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur le développement de la stéatose hépatique sous-jacente à l’état d’obésité...................................................................................................................................... 44 2.4.5. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur le nombre et les fonctions effectrices des cellules Th2 de mémoire au sein du compartiment adipeux. ......................................................................................... 45 2.4.6. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur le nombre et les fonctions effectrices des ILC-2 résidant dans le tissu adipeux .............................................................................................................................. 48 2.4.7. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur les populations macrophagiques et éosinophiliques du tissu adipeux .................................................................................................................................................... 50 2.4.8. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur la population de cellules T régulatrices résidant dans le tissu adipeux ..................................................................................................................................................... 53 2.4.9. Etude de l’impact d’une diminution de lymphocytes T régulateurs sur les populations Th2m au sein du tissu adipeux ............................................................................................................................................ 54 Conclusion et perspectives ........................................................................................................................................... 56 Liste des figures ............................................................................................................................................................. 60 Glossaire ......................................................................................................................................................................... 63 Bibliographie .................................................................................................................................................................. 64 Permalink : ./index.php?lvl=notice_display&id=80003 Rôle du récepteur CD27 dans la régulation de la réponse inflammatoire associée à l’obésité [TFE / Mémoire] / Marie Vanhollebeke, Auteur ; Françoise Motte, Directeur de la recherche . - Montignies-sur-Sambre : Helha. Paramédical - Biologie médicale, 2019. Le fichier numérique de ce document est disponible uniquement pour les membres de la Haute Ecole Louvain-en-Hainaut ainsi que ses étudiants. Veuillez vous connecter pour accéder à votre compte lecteur. Langues : Français (fre) Mots-clés : biologie médicale  IBMM Gosselies Index. décimale : TFE Bio Med TFE Biologie médicale Résumé : L’obésité touche à ce jour une grande partie de la population mondiale. Cet excès pondéral conduit au développement d’un phénomène dénommé « syndrome métabolique » augmentant les risques d’apparition du phénomène d’insulino-résistance (diabète de type 2), de maladies cardiovasculaires, de troubles hépatiques ou encore de cancers. En conditions homéostasiques, la masse graisseuse renferme une multitude de cellules de la réponse immunitaire dite de type 2. Les fonctions effectrices de celles-ci permettent de maintenir un environnement anti-inflammatoire propice à l’homéostasie du tissu adipeux. La prise de poids engendre petit à petit des modifications quantitatives et qualitatives de ces cellules immunes ; leur nombre et la qualité de leurs fonctions diminuent au profit de l’accumulation des acteurs de la réponse immunitaire de type 1. Ces derniers instaurent un environnement inflammatoire lui-même à l’origine des pathologies sous-jacentes à l’état d’obésité. Ce TFE traite d’une étude réalisée durant mon stage de dernière année de bachelier, menée aux côtés de Guillaume Oldenhove, d’Anaëlle Taquin et de Kevin Englebert du laboratoire d’immunobiologie de l’IBMM. Celle-ci démontre que des souris génétiquement invalidées dans l’expression du récepteur CD27 soumises à un régime hyperlipidique grossissent de manière plus modérée, présentent une plus grande sensibilité à l’insuline et de meilleures fonctions métaboliques que des rongeurs exprimant le récepteur CD27 soumis à la même alimentation. Des différences majeures dans la régulation immunitaire du tissu adipeux de ces animaux ont également été mises en évidence : malgré l’administration d’un régime riche en lipides la réponse anti-inflammatoire est maintenue chez les souris déficientes pour le récepteur CD27 a contrario des animaux qui expriment ce dernier. L’ensemble des résultats obtenus jusqu’à présent dans le cadre de ce projet sont clairs : le récepteur CD27 joue un rôle primordial dans l’apparition de l’obésité, de l’état d’inflammation et des pathologies métaboliques qui en découlent. Note de contenu : Table des matières Présentation du lieu de stage ......................................................................................................................................... 9 Introduction ................................................................................................................................................................... 11 1. Partie théorique .................................................................................................................................................... 12 1.1. Tissu adipeux ............................................................................................................................................... 12 1.1.1. Définition générale............................................................................................................................. 12 1.1.2. Tissu adipeux blanc ............................................................................................................................ 13 1.2. Immunité ..................................................................................................................................................... 14 1.2.1. Définitions générales ......................................................................................................................... 14 1.2.2. Immunité innée .................................................................................................................................. 14 1.2.2.1. Eosinophiles .............................................................................................................................. 15 1.2.2.2. Macrophages ............................................................................................................................. 16 1.2.2.3. Cellules innées lymphoïdes (ILCs) ............................................................................................ 17 a) ILC-1 .................................................................................................................................................... 18 b) ILC-2 .................................................................................................................................................... 18 1.2.2.4. Cellules dendritiques ................................................................................................................ 18 1.2.3. Immunité adaptative.......................................................................................................................... 19 1.2.3.1. Les lymphocytes T (Ly T) ........................................................................................................... 19 a) Lymphocytes T helper de type 1 (Th1) ............................................................................................... 20 b) Lymphocytes T helper de type 2 (Th2) ............................................................................................... 20 c) Lymphocytes T helper de type 17 (Th17) .......................................................................................... 21 d) Lymphocytes T régulateurs (Treg) ..................................................................................................... 21 e) Lymphocytes T mémoires .................................................................................................................. 22 1.2.4. Immunité constitutive du tissu adipeux sain .................................................................................... 23 a) Eosinophiles ........................................................................................................................................ 24 b) Macrophages M2 ............................................................................................................................... 24 c) Cellules dendritiques .......................................................................................................................... 24 d) Lymphocytes Treg .............................................................................................................................. 25 e) Lymphocytes Th2 ................................................................................................................................ 25 f) Lymphocytes T de mémoire ............................................................................................................... 25 g) ILC-2 .................................................................................................................................................... 26 1.3. Obésité ......................................................................................................................................................... 28 1.3.1. Définition ............................................................................................................................................ 28 1.3.2. Modification de la réponse immunitaire constitutive suite au phénomène d’obésité .................. 28 1.4. CD27/CD70 .................................................................................................................................................. 30 1.4.1. Récepteur CD27 ................................................................................................................................. 30 1.4.2. CD70.................................................................................................................................................... 30 8 1.4.3. Rôles de l’interaction CD27/ CD70 .................................................................................................... 31 2. Partie pratique ...................................................................................................................................................... 32 2.1. Résultats antécédents ................................................................................................................................. 32 2.2. Objectifs et stratégie ................................................................................................................................... 33 2.3. Matériel et méthodes ................................................................................................................................. 33 2.3.1. Souris : génotype et caractéristiques phénotypiques XXIII ................................................................ 33 2.3.2. Elevage des souris .............................................................................................................................. 34 2.3.2.1. Conditions SPF ........................................................................................................................... 34 2.3.2.2. Régimes alimentaires et pesées ............................................................................................... 34 2.3.3. Expérimentations réalisées ............................................................................................................... 35 2.3.3.1. Epreuve d’hyperglycémie provoquée ...................................................................................... 35 2.3.3.2. Injection de la toxine diphtérique (TD) .................................................................................... 35 2.3.3.3. Prélèvement et analyses sériques ............................................................................................ 36 2.3.3.4. Analyse cytométrique (FACS) ................................................................................................... 36 2.4. Résultats et discussion ................................................................................................................................ 39 2.4.1. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur la prise de poids et l’apparition de l’état d’obésité chez des souris alimentées par un régime hyperlipidique ................................................................................. 39 2.4.2. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur l’apparition du phénomène d’insulino-résistance occasionnée par l’état d’obésité ......................................................................................................................... 40 2.4.3. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur le risque d’apparition de maladies cardio-vasculaires 42 2.4.4. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur le développement de la stéatose hépatique sous-jacente à l’état d’obésité...................................................................................................................................... 44 2.4.5. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur le nombre et les fonctions effectrices des cellules Th2 de mémoire au sein du compartiment adipeux. ......................................................................................... 45 2.4.6. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur le nombre et les fonctions effectrices des ILC-2 résidant dans le tissu adipeux .............................................................................................................................. 48 2.4.7. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur les populations macrophagiques et éosinophiliques du tissu adipeux .................................................................................................................................................... 50 2.4.8. Etude de l’influence du récepteur CD27 sur la population de cellules T régulatrices résidant dans le tissu adipeux ..................................................................................................................................................... 53 2.4.9. Etude de l’impact d’une diminution de lymphocytes T régulateurs sur les populations Th2m au sein du tissu adipeux ............................................................................................................................................ 54 Conclusion et perspectives ........................................................................................................................................... 56 Liste des figures ............................................................................................................................................................. 60 Glossaire ......................................................................................................................................................................... 63 Bibliographie .................................................................................................................................................................. 64 Permalink : ./index.php?lvl=notice_display&id=80003

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