Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’inhibiteurs potentiels du récepteur C-Kit / REZKIA BENKECHIDA

Public ISBD Titre : Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’inhibiteurs potentiels du récepteur C-Kit Type de document : TFE / Mémoire Auteurs : REZKIA BENKECHIDA, Année de publication : 2016 Note générale : Le fichier numérique de ce document est disponible uniquement pour les membres de la Haute Ecole Louvain-en-Hainaut ainsi que ses étudiants. Veuillez vous connecter pour accéder à votre compte lecteur. Langues : Français (fre) Mots-clés : Biologie médicale  Hôpital Civil  Marie Curie  Charleroi  LDRI  Louvain Drug Research Institute  Université Catholique de Louvain  Woluwe-Saint-Lambert  protéines  kinase  RTKs  récepteur C-Kit  mécanisme d'activation  structure  cancer  site actif de C-Kit  inhibiteur de C-Kit  synthèse organique  bromation du 4-nitro-2-bromotoluène  chromatographie sur couche mince  CCM  résonance magnétique nucléaire  RMN  spectrométrie de masse haute résolution  HRMS Index. décimale : TFE Bio Med TFE Biologie médicale Note de contenu : Tables des matières Présentation du laboratoire ................................ ................................ ................................ ............... 7 Introduction générale ................................ ................................ ................................ ........................ 9 1. Contexte Général................................ ................................ ................................ ...................... 11 1.1. Le cancer ................................ ................................ ................................ ............................. 11 1.2. Les protéines de type kinase ................................ ................................ ............................. 12 1.2.1. Généralités sur les protéines kinase ................................ ................................ ........... 12 1.2.2. Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs) ................................ ....................... 13 1.3. Le récepteur C-Kit ................................ ................................ ................................ ............... 14 1.3.1. Structure de C-Kit ................................ ................................ ................................ ....... 14 1.3.2. Mécanisme d’activation de C-Kit................................ ................................ ................ 15 1.3.3. Distribution de C-Kit ................................ ................................ ................................ ... 16 1.3.4. C-Kit et cancer ................................ ................................ ................................ ............. 16 1.4. Les inhibiteurs de l‟activité tyrosine kinase du récepteur C-Kit ................................ ......... 17 1.4.1. Domaine kinase et site actif de C-Kit ................................ ................................ ......... 17 1.4.2. Inhibiteurs de C-Kit................................ ................................ ................................ ..... 19 2. Conception d’inhibiteurs potentiels de C-Kit ................................ ................................ ........ 23 2.1. Travaux antérieurs ................................ ................................ ................................ ............... 23 2.2. Objectifs ................................ ................................ ................................ .............................. 24 3. Résultats et discussion ................................ ................................ ................................ ............. 27 3.1. Synthèse organique ................................ ................................ ................................ .............. 27 3.1.1. Voie de synthèse générale ................................ ................................ ............................ 27 3.1.2. Bromation du 4-nitro-2-bromotoluène ................................ ................................ ....... 27 3.1.3. Substitution nucléophile ................................ ................................ ............................. 29 3.1.4. Réduction du motif nitro 1 ................................ ................................ .......................... 31 3.1.5. Formation du motif urée par condensation ................................ ............................... 31 3.1.6. Réduction du motif nitro 2 ................................ ................................ .......................... 32 3.1.7. Substitution nucléophile aromatique ................................ ................................ ......... 33 3.2. Partie analytique ................................ ................................ ................................ .................. 33 3.2.1. La chromatographie sur couche mince (CCM) ................................ ......................... 33 3.2.2. La résonance magnétique nucléaire (RMN) ................................ .............................. 34 3.2.3. La spectrométrie de masse haute résolution (HRMS) ................................ ............... 36 4. Conclusions & perspectives ................................ ................................ ................................ ..... 39 Bibliographie ................................ ................................ ................................ ................................ .... 41 Liste des figures, tableaux et schémas ................................ ................................ ............................ 45 Liste des abréviations................................ ................................ ................................ ....................... 47 Annexes ................................ ................................ ................................ ................................ ............. 49 Annexe 1 : Synthèse du bromure de 2-bromo-4-nitrobenzyle (BR-001) et du bromure de 2,2-dibromo-4-nitrobenzyle (BR-001-PS) ................................ ................................ ........................... 50 Annexe 2 : Synthèse de la 1(-2-bromo-4-nitrobenzyle)-4-méthylpipérazine (BR-003), et de la 4-(2-bromo-4-nitrobenzyle)-1-(3-bromo-4-nitrobenzyl)-1-méthylpipérazin-1-ium (BR-003-PS) ... 51 Annexe 3 : Synthèse de la 1-(2-bromo-4-aminobenzyle)-4-méthylpipérazine (BR004) ............... 52 Annexe 4 : Synthèse de la N-(3-bromo-4-((4-méthylpipérazine-1-yl)méthyl)phényl)-N‟-(4-nitro-phényl)urée (BR-005) et de la N-(4-nitrophényl)- N‟-(4-nitrophényl)urée (BR-005-PS) ............. 53 Annexe 5 : Synthèse de la N-(3-bromo-4-((4-méthylpipérazine-1-yl)méthyl)phényl)-N‟-(4-amino-phényl)urée (BR006) ................................ ................................ ................................ .......... 54 Permalink : ./index.php?lvl=notice_display&id=65661 Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’inhibiteurs potentiels du récepteur C-Kit [TFE / Mémoire] / REZKIA BENKECHIDA,  . - 2016. Le fichier numérique de ce document est disponible uniquement pour les membres de la Haute Ecole Louvain-en-Hainaut ainsi que ses étudiants. Veuillez vous connecter pour accéder à votre compte lecteur. Langues : Français (fre) Mots-clés : Biologie médicale  Hôpital Civil  Marie Curie  Charleroi  LDRI  Louvain Drug Research Institute  Université Catholique de Louvain  Woluwe-Saint-Lambert  protéines  kinase  RTKs  récepteur C-Kit  mécanisme d'activation  structure  cancer  site actif de C-Kit  inhibiteur de C-Kit  synthèse organique  bromation du 4-nitro-2-bromotoluène  chromatographie sur couche mince  CCM  résonance magnétique nucléaire  RMN  spectrométrie de masse haute résolution  HRMS Index. décimale : TFE Bio Med TFE Biologie médicale Note de contenu : Tables des matières Présentation du laboratoire ................................ ................................ ................................ ............... 7 Introduction générale ................................ ................................ ................................ ........................ 9 1. Contexte Général................................ ................................ ................................ ...................... 11 1.1. Le cancer ................................ ................................ ................................ ............................. 11 1.2. Les protéines de type kinase ................................ ................................ ............................. 12 1.2.1. Généralités sur les protéines kinase ................................ ................................ ........... 12 1.2.2. Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKs) ................................ ....................... 13 1.3. Le récepteur C-Kit ................................ ................................ ................................ ............... 14 1.3.1. Structure de C-Kit ................................ ................................ ................................ ....... 14 1.3.2. Mécanisme d’activation de C-Kit................................ ................................ ................ 15 1.3.3. Distribution de C-Kit ................................ ................................ ................................ ... 16 1.3.4. C-Kit et cancer ................................ ................................ ................................ ............. 16 1.4. Les inhibiteurs de l‟activité tyrosine kinase du récepteur C-Kit ................................ ......... 17 1.4.1. Domaine kinase et site actif de C-Kit ................................ ................................ ......... 17 1.4.2. Inhibiteurs de C-Kit................................ ................................ ................................ ..... 19 2. Conception d’inhibiteurs potentiels de C-Kit ................................ ................................ ........ 23 2.1. Travaux antérieurs ................................ ................................ ................................ ............... 23 2.2. Objectifs ................................ ................................ ................................ .............................. 24 3. Résultats et discussion ................................ ................................ ................................ ............. 27 3.1. Synthèse organique ................................ ................................ ................................ .............. 27 3.1.1. Voie de synthèse générale ................................ ................................ ............................ 27 3.1.2. Bromation du 4-nitro-2-bromotoluène ................................ ................................ ....... 27 3.1.3. Substitution nucléophile ................................ ................................ ............................. 29 3.1.4. Réduction du motif nitro 1 ................................ ................................ .......................... 31 3.1.5. Formation du motif urée par condensation ................................ ............................... 31 3.1.6. Réduction du motif nitro 2 ................................ ................................ .......................... 32 3.1.7. Substitution nucléophile aromatique ................................ ................................ ......... 33 3.2. Partie analytique ................................ ................................ ................................ .................. 33 3.2.1. La chromatographie sur couche mince (CCM) ................................ ......................... 33 3.2.2. La résonance magnétique nucléaire (RMN) ................................ .............................. 34 3.2.3. La spectrométrie de masse haute résolution (HRMS) ................................ ............... 36 4. Conclusions & perspectives ................................ ................................ ................................ ..... 39 Bibliographie ................................ ................................ ................................ ................................ .... 41 Liste des figures, tableaux et schémas ................................ ................................ ............................ 45 Liste des abréviations................................ ................................ ................................ ....................... 47 Annexes ................................ ................................ ................................ ................................ ............. 49 Annexe 1 : Synthèse du bromure de 2-bromo-4-nitrobenzyle (BR-001) et du bromure de 2,2-dibromo-4-nitrobenzyle (BR-001-PS) ................................ ................................ ........................... 50 Annexe 2 : Synthèse de la 1(-2-bromo-4-nitrobenzyle)-4-méthylpipérazine (BR-003), et de la 4-(2-bromo-4-nitrobenzyle)-1-(3-bromo-4-nitrobenzyl)-1-méthylpipérazin-1-ium (BR-003-PS) ... 51 Annexe 3 : Synthèse de la 1-(2-bromo-4-aminobenzyle)-4-méthylpipérazine (BR004) ............... 52 Annexe 4 : Synthèse de la N-(3-bromo-4-((4-méthylpipérazine-1-yl)méthyl)phényl)-N‟-(4-nitro-phényl)urée (BR-005) et de la N-(4-nitrophényl)- N‟-(4-nitrophényl)urée (BR-005-PS) ............. 53 Annexe 5 : Synthèse de la N-(3-bromo-4-((4-méthylpipérazine-1-yl)méthyl)phényl)-N‟-(4-amino-phényl)urée (BR006) ................................ ................................ ................................ .......... 54 Permalink : ./index.php?lvl=notice_display&id=65661

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